甜叶菊具有降低高血压收缩压和舒张压作用 背景:从 甜叶菊 (Stevia rebaudiana)中分离的天然糖苷甜菊甙,在日本和巴西作为商业上的甜味剂已经使用了30多年

以往在用动物和人进行的研究表明,甜菊甙具有抗高血压的效果

研究目的:该研究的目的是研究具有轻度高血压的病人长期(2年)口服甜菊甙的效果和耐受性

第二个目的是测定甜菊甙对左心室质量指数(LVMI)和生活质量(QOL)的影响

研究方法:这是对年龄在20-75岁之间具有轻度原发性高血压(收缩压[SBP]140-159 mmHg,舒张压[DBP]90-99 mmHg)的中国男人和女人进行的多中心、随机、双盲和以安慰剂作为对照的实验

病人服用含500mg甜菊甙粉或者安慰剂的胶囊,每日服3次,实验时间为2年

每月门诊测量血压

也鼓励病人在家用自动血压计测量血压

在初始期间以及1和2年处理后通过二维回声心动描记法测量左心室质量指数

应用“医疗效果研究36项短期健康调查”对生活质量进行评估

在处理开始、6个月、1年和2年时评估了电子心动图、实验室和生活质量参数

结果:本研究中共有174病人(87 男,87女)参加实验,其中168人完成实验:甜菊甙组有82人(42男,40女;平均年龄52岁),安慰剂组有86人(42男,44女;平均年龄53岁)

2年以后,与初始期间资料和安慰剂处理相比,甜菊甙处理组的平均收缩压和舒张压显著下降(收缩压[SBP]从150 mmHg 下降到140 mmHg,舒张压[DBP]从95下降到89 mmHg, P<0.05)

根据病人自己记录的血压,这些效果在开始治疗的1周效果明显,这种效果一直持续整个研究期间

体重指数或者血液生化指标没有显著变化,实验室对2个小组的检验结果在整个研究期间是相似的

在两个小组之间不良反应的差异不明显

与服用安慰剂的小组相比,甜菊甙组的生活质量评分明显改善

两个小组的平均左心室质量指数(LVMI)都没有显著改变

然而,2年之后,与安慰剂组相比,甜菊甙组52名病人中有2人(11.5%)左心室肥大(LVH),而安慰剂组50名病人中有7人(34.0%)左心室肥大(P<0.001)

对于那些在实验开始没有左心室肥大的病人,2年之后,与安慰剂组相比,甜菊甙组46名病人中有3人(6.5%)产生左心室肥大,而安慰剂组37名病人中则有9人(24.3%)(P<0.001)

结论:在对具有轻度高血压的中国病人进行的2年期的研究中,与服用安慰剂量相比,口服甜菊甙显著降低了收缩压和舒张压,生活质量得到改善,未观察到甜菊甙的副作用

关键词:甜菊甙, 高血压, 副作用, 生活质量 引言 高血压是可导致冠状心脏病(在美国和许多欧洲国家是主要的死因)、中风(第3个主要原因)、充血性心力衰竭、晚期肾病以及外周血管病最重要的危险因素之一

在许多国家,改进高血压的诊断和治疗对于减少心血管病的发生有很大贡献

尽管在诊断和药物治疗高血压方面有副作用,但没有对高血压进行适当控制仍是主要的公共健康问题

抗高血压治疗的适应性对于适当的高血压控制可能是一种重要的障碍,因为一些高血压药物治疗对于生活质量可能有副面影响

开发具有好的疗效和耐受性,并且被认为是天然产品在临床上是重要的,特别是在中国,出草药制剂常受到病人的欢迎

甜菊甙是从植物甜叶菊(Stevia rebaudiana)中分离的天然糖苷(图)

在日本和巴西,甜菊甙作为商业甜味剂已经有20多年

以往的研究表明,纯化的甜菊甙在大鼠身上能导致血压降低、利尿和尿钠排泄

在原发高血压大鼠的静脉内投入甜菊甙导致临床上显著低血压效果,对心搏率或者血清儿茶酚胺水平没有副作用

另外,在作为商业甜味剂使用的20多年里,甜菊甙没有显著的副作用

最近初步的研究数据显示了甜菊甙对高血压病人的短期有效性和耐受性

本研究的目的是研究在治疗具有轻度高血压的病人中甜菊甙的长期有效性和耐受性

第二个目的是测定甜菊甙对左心室质量指数(LVMI)和生活质量(QOL)的影响

病人和方法 病人 合格的病人是刚诊断患有轻度高血压(I期)、年龄在20-75岁之间的中国男人和女人,高血压的标准按照国家联合委员会防治、测量、评估和治疗高血压的第6次报告(JNC-VI)的规定—-静坐的收缩压[SBP]在140-159 mmHg,舒张压[DBP]在90-99 mmHg之间

病人在其他方面健康,没有因高血压引起的靶器官损伤,没有高血压的第二种原因,没有心脏病、恶性肿瘤、显著的肾损伤(血清肌酸酐浓度>2.0 mg/dl),或者肝机能障碍

研究设计 该研究为2年期、多中心、双盲、安慰剂作为对照的实验

在2周的安慰剂试实验期间,不给予抗高血压药,并测量血压

用计算机产生的随机方案进行分配,确定接受甜菊甙胶囊(中国天津南开化工厂生产)500 mg TID或者相对应的安慰剂

在治疗期间,要求病人每月返回一次作回访,进行测量血压和评估副作用

由于这些病人患有I期高血压,没有靶器官损伤和其他主要的心血管危险疾病,因而研究中包括安慰剂组是合乎规格的

国家联合委员会防治、测量、评估和治疗高血压的第6次报告(JNC-VI)指南建议,对患有I期高血压的病人,尽管其生活方式改变,但如果12个月后血压仍继续升高,就要进行药物治疗,但其他指南(例如世界卫生组织-国际高血压协会的指南)建议这种危险性低的病人可以进行长期观察

另外,经常会看到这样的病人,如果看到血压不断升高,就有可能进行常规抗高血压药物治疗

该研究方案与1989年修订和由每一个参与中心的公共机构检查委员会通过的赫尔辛基声明的处方药指南是一致的

所有病人都写了书面同意书

研究评估 采用汞血压计在诊所测量血压

低压是在病人坐着休息15分钟后,以10分钟为间隔3次测量的平均值

还鼓励病人使用家庭电子自动血压装置每日早晨测量血压

要求病人在回访前48小时避免吃的过饱

供实验室检验的各种血样在夜晚禁食后早晨8:00-10:00之间采集

将血液收集到适当的试管,以便测量葡萄糖、胆固醇、甘油三酯和电解质浓度;肾功能(尿酸、血尿氮和肌酸酐);丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)

用Monarch 自动分析仪系统(麻省列克星敦的检测设备实验室)测定了葡萄糖、尿酸、血尿氮、肌酸酐、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)

应用商业上可买到的试剂盒用酶法测定了总胆固醇和甘油三酯

用沉淀方法测定了高密度蛋白质胆固醇,应用Freidewald 近似值计算了低密度蛋白质胆固醇浓度

应用面积-长度算法通过2-维回声心动描记法测定了初始期间和治疗1和2年后的左心室质量指数(LVMI)

测定了回声心动描记曲线的个人进行盲治疗

应用“医疗效果研究36-项短期健康调查”(SF-36)对生活质量进行了评估,该调查包括8个亚项,即:身体功能、身体功能的局限性、身体疼痛、一般健康感觉、生活力、社会功能、情绪功能局限性以及精神健康

要求被调查者评估他们自己过去30天的健康状况

每一项按照0(健康最差)-100分(健康最佳)打分

“医疗效果研究36-项短期健康调查”的心理测量特征已经过广泛检查,发现是有效的和可靠的

调查表用于区分健康人员和慢性病患者以及区分患有不同类型慢性病的病人

在治疗开始和在6个月、1年和2年时进行了心电图学、实验室测验、和生活质量评估

另外,在每一次访问时通过胶囊记数对于病人的依从性进行跟踪

统计分析 与采用最后一次观察方法的安慰剂组相比,在甜菊甙组,终点的主要效果是收缩压和舒张压都下降

所有的统计实验都是两方面的

报告的数据为平均数(SD)

治疗小组和安慰剂组之间的差异显著性定在P<0.05

基于α= 0.05和平均数(SD)为12 mmHg,做出的决定是,每组62名病人将提供90%的能量,以检测7 mmHg主要效能终点的差异

由于患I期高血压病人的资料缺乏,这里估算的平均数是以往对患I期高血压病人的研究为基础

采用了以地点和治疗为因子的SAS(加利福尼亚SAS研究所)方差模型分析(ANOVA),以比较两组之间舒张压和收缩压、超声波心电图和生活质量测量、心博率、体重指数(BMI) 以及心电图的变化

对每组治疗后有效反应者的比例(收缩压<140 mmHg或者舒张压<90 mmHg,或者收缩压和舒张压从初始期间下降了10%)进行了计算

应用方差分析评估了初始期间体重指数和血压对左心室质量指数(LVMI)从初始期间开始变化的影响

如果一位病人做的研究开始和结束的检查在技术上是可接受的,才对回声心电图数据进行分析

应用菲舍尔精确检验(Fisher exact test)对处理小组之间的效果和安全性进行了比较

结果 初始期间特征 一共有174名病人(87男,87女)参加了研究,其中有68人完成了实验:甜菊甙组82人(42男,40女,平均年龄52岁),安慰剂组86人(44男,42女,平均年龄53岁)

在最后一次按计划进行的研究访问中,因未找到(每组1人)和不良效果(每组2人),有6名病人(每组3人)未进行访问

这些病人未包括在统计分析中

病人初始期间的临床和生化特征在随机水平上是相似的(表1)

对研究的依从情况 在两年治疗期间,完成研究的所有病人都遵照规定的治疗方案,两组的依从情况相似

在甜菊甙组,计划的胶囊平均摄取数随机抽查为96%(3%),治疗期间为93%(3%)

在安慰剂组,胶囊平均摄取数随机抽查为96%(3%),治疗期间为93%(3%)

效果 表1摘录了两个小组初始期间和终点的血压数据

两年之后,甜菊甙组的平均收缩压和舒张压显著降低(收缩压从150[5.3]降到140[6.8]mm Hg,舒张压从95[4.2]降到89[3.2] mmHg),分别下降了10 和6 mm Hg

与安慰剂组相比,这些下降也是显著的

根据病人自己测量血压的记录,开始治疗后1周血压开始下降,并且在整个治疗期间持续下降(数据未列出)

左心室质量指数 治疗两年之后,两个小组的平均左心室质量指数与初始期间相比都没有显著变化(甜菊甙组: -1.2 [2.4] g/m2; 安慰剂组: +2.0 [4.8] g/m2)

然而,两年之后,甜菊甙组52位病人中有2人(11.5%)有左心室肥大(LVH),而相比之下,安慰剂组50位病人中有17人(34.0%)有左心室肥大

那些在初始期间没有左心室肥大的病人中,经过2年治疗后,甜菊甙组46位病人中有3人(6.5%)有左心室肥大,安慰剂组37位病人中有9人(24.3%)有左心室肥大(P<0.001)

生活质量 治疗两年之后,与安慰剂组比较,除精神健康之外,甜菊甙组所有SF-36亚项的评分都较高(表1)

从初始期间开始最大的改善是身体疼痛和一般健康感觉这两项

安慰剂组任何亚项没有显著改变

耐受性 对甜菊甙有很好的耐性

每一个小组有8位病人报告有轻微的副作用,每一个组只有2位病人中断治疗

甜菊甙治疗小组和安慰剂组之间副作用的类型和发生相似(表3)

开始治疗后不久,甜菊甙组有4位病人出现副作用(腹涨、肌痛、恶心和无力),但治疗1周后,所有症状都消失

讨论 要达到目标血压需要严格遵循药, 物治疗,但在所有高血压病人中只,有大约20%的病人做到遵循药物治疗的要求

不能遵循药物治疗已成为高血压控制不佳的重要原因

高血压一直是了解是否遵医嘱的一个模式

已知影响坚持抗高血压治疗的副作用之一是性功能障碍,甚至可以预期性功能将受阻可能使大量病人对寻求适当的抗高血压治疗丧失信心

在本研究中,正如医疗效果研究36项短期健康调查所表明的那样,甜菊甙能有效地降低血压,并且对生活质量有积极作用,而且对性功能没有影响

另一个不能遵循药物治疗的重要原因是抗高血压治疗是一个无限期的治疗过程,抗高血压治疗的目标之一是将这种因素对生活质量的副作用减到最小

需要的多种药物治疗是另一种复杂因素,当每日需要的药物治疗次数增加,遵循治疗率就降低

以往的调查研究发现,抗高血压药物治疗中依从性从每日3次服药的59%提高到每日1次服药的86%,日服1次和日服2次之间的依从性没有显著差异

由于发现甜菊甙具有短期作用,因而在本研究中甜菊甙胶囊按每日3次服用

尽管采用的是每日3次的服药方法,但依从性仍大于90%

中国人采用可选择性的药或者补药(传统草药)是非常普遍的,因而比较信任传统中草药

由于本研究中的病人被告知甜菊甙是从植物中提取的一种糖苷,因而他们可能认为甜菊甙是一种中草药

在研究期间,甜菊甙治疗小组病人的血压显著降低

值得注意的是,用甜菊甙治疗1周左右血压就开始下降

尽管甜菊甙抗高血压效果的机理还不完全了解,但对甜菊甙抗高血压的反应似乎是通过与戊脉安(verapamil)类似的钙通道拮抗作用的机理

据报道,甜菊甙能抑制小鼠平滑肌细胞的钙流入

在本研究中,对甜菊甙的耐性与安慰剂相似

一些研究测定了各种抗高血压药对生活质量的影响

在本研究中,用甜菊甙治疗高血压显著改善了生活质量

与安慰剂相比,改善最大的是医疗效果研究36-项短期健康调查中的4个方面(社会功能、一般健康感觉、情绪功能局限性、以及身体功能的局限性)

结论 在对患有轻微高血压的中国病人进行的2年研究中,与口服安慰剂相比,口服甜菊甙显著降低了收缩压和舒张压

生活质量得到改善,没有发现明显的副作用

表2. 医疗效果研究36项短期健康调查 数值为平均值 甜菊甙(n=86) 安慰剂(n=86) 初始期间 终点 初始期间 终点 总分 身体机能 身体作用限制 身体疼痛 一般健康感觉 活力 社会功能 情绪作用限制 精神健康 68.8 (16.8) 84.8(12.6) 62.8(28.5) 65.6(22.8) 57.3(23.8) 60.5(25.4) 66.2(18.6) 58.1(27.8) 68.2(24.5) 78.4 (15.3) 92.3(7.2) 83.3(12.3) 76.6(17.6) 79.9(18.2) 72.2(10.5) 88.3(15.4) 80.6(11.5) 69.0(25.6) 67.4 (20.8) 86.5(14.1) 64.2(34.7) 67.8(30.7) 58.4(27.7) 60.7(26.0) 66.7(19.8) 59.3(29.4) 68.4(29.2) 66.8 (18.6) 84.6(12.6) 63.8(30.0) 66.4(28.3) 56.5(25.8) 61.3(23.9) 65.8(18.3) 58.6(28.6) 67.6(28.4) 注:每一个亚项的评分从0(健康最差)到100(最健康)

表3. 甜菊甙组和安慰剂组出现的副作用 副作用 甜菊甙组(n=85) 安慰剂组(n=89) 腹涨 肌痛 虚弱 头晕 头疼 肌痛 2 2* 1 1* 1 1 2 2* 2* 1 1 0 注:这种情况足以表明1位病人严重到需要继续治疗

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